Terapie d'urgenza: una minaccia non generica

«La serrata competizione dei farmaci generici è una delle basi della riduzione tendenziale nel tasso di crescita delle grandi case farmaceutiche sui mercati avanzati», afferma Thomas C. Kaufmann, research analyst di Credit Suisse specializzato nel settore farmaceutico.

Si chiamano farmaci ‘generici’ quelli basati su principi attivi non più coperti da brevetto. Il farmaco generico circola con il nome del principio attivo (ad esempio acido acetilsalicilico) affiancato a quello del produttore.
Sono farmaci perfettamente identici all’originale, spesso anche nella posologia e nell’aspetto, sono prodotti da case specializzate come la svizzera Sandoz, del gruppo Novartis, l’israeliana Teva, le indiane Rambaxy (acquistata dal gruppo giapponese Daiichi Sankyo) e Dr Reddy’s, la croata Pliva, e messi sul mercato a prezzi ridotti rispetto al farmaco originale, in quanto l’azienda non ha bisogno di finanziare spese di ricerca, di sviluppo e di marketing del farmaco stesso.

I produttori di farmaci generici sono in grado di mettere sul mercato copie esatte del farmaco brevettato già dal giorno di scadenza del brevetto. Spesso il farmaco è già in produzione in Paesi che non rispettano le regole di protezione o nei quali il brevetto è già scaduto. Le procedure di autorizzazione necessarie per la messa sul mercato di un generico sono molto brevi e veloci e si concentrano soprattutto sulla qualità di processo.
«La crescita dei farmaci generici mette una ipoteca forte sulle vendite e soprattutto sui farmaci in una fase in cui i costi di ricerca e sviluppo arrivano a livelli record», nota Michael Sjöström, chief investment officer di Sectoral Asset Management e senior manager del fondo Pf(Lux)-Biotech dalla sua fondazione nel 1994.

L’entrata sul mercato di un farmaco identico venduto a un prezzo nettamente inferiore (dal 20 al 50% in meno) è un duro colpo per la Casa che produce il farmaco originario, ma è possibile attutirlo, abbassando i prezzi o proponendo il principio attivo in nuove formulazioni o cercando durante la vita attiva del brevetto nuove indicazioni cliniche, ciascuna delle quali dispone di un copyright come se si trattasse di un principio attivo nuovo. «Prendiamo l’anticorpo monoclonale Mabthera, ad esempio», illustra Nawrath, «è un farmaco sviluppato da Roche sul mercato da 111 anni, ma è oggetto di 300 trial tesi a provarne l’efficacia in diverse indicazioni, ad esempio come terapia di mantenimento o in combinazione fissa con altri farmaci». Normalmente però, in un mercato efficiente, nell’arco di un anno dall’ingresso della competizione dei generici il fatturato di un farmaco e ancora di più il suo margine sono destinati a ridursi di una percentuale compresa fra il 40 e l’80%.

Definiamo ‘efficiente’ un mercato dove i payor (aziende sanitarie, governi o assicurazioni, privati e catene di centri di cura) obbligano i medici a prescrivere e i pazienti ad acquistare la copia generica del farmaco. Ma non in tutti i paesi avviene questo: in Italia per esempio il farmaco originario o ‘di marca’, come è definito, perde lentamente quote di mercato anche quando mantiene un premium di prezzo rispetto alla concorrenza generica e i tentativi ricorrenti di forzare la mano a prescrittori farmacisti ed acquirenti finali non riescono ad avere un completo successo. In Svizzera i farmaci ‘branded’ lasciano alla concorrenza generica circa il 50% del mercato.

Trial più difficili e costosi. Se la concorrenza dei generici riduce la redditività di un farmaco, i costi per il suo sviluppo aumentano e soprattutto diventa sempre più difficile per un principio attivo promettente soddisfare i criteri sempre più restrittivi posti.
Il costo della ricerca e dello sviluppo di un farmaco aumenta, infatti, non tanto per la complessità intrinseca delle patologie o dei farmaci quanto per le richieste sempre maggiori delle authority preposte alla autorizzazione (trial sempre più ampi e lunghi) e per gli ostacoli posti da normative e comitati etici all’arruolamento dei pazienti. Il costo di sviluppo di un farmaco è aumentato di 15 volte rispetto al 1970. Venti anni fa era nell’ordine dei 100 milioni di dollari, oggi può sfiorare il miliardo di dollari.

«I trial clinici sono divenuti più complessi», ammette il dottor Adrian Weiss, che ha fondato Crc Oncology, una Clinical research organization (Cro) divenuta una delle più importanti per l’oncologia in Europa. Nel corso della sua carriera ospedaliera Weiss è stato investigator o co-investigator in oltre 30 clinical trial che hanno valutato prodotti neoplastici, immunoterapia e ormonoterapia correlata al cancro. «Le Cro sono organizzazioni che gestiscono per conto delle case farmaceutiche il lungo iter clinico di un nuovo prodotto. Infatti, dopo l’inizio con la parte preclinica (su cavie), si prosegue con la parte clinica. Quest’ultima inizia con studi su piccoli gruppi di pazienti (fase I), in cui si determina la tollerabilità o ‘Mdt’ del farmaco, e prosegue con le fasi successive (II e III), fino ai grandi studi effettuati in molti centri con popolazioni di pazienti ‘randomizzati’», spiega Weiss, «scopo dell’iter clinico è valutare il profilo di tollerabilità e d’efficacia del nuovo prodotto per ottenere da parte delle autorità l’approvazione all’introduzione sul mercato».

Nessun farmaco infatti può essere immesso sul mercato senza una precisa autorizzazione. Le authority in questione (l’americana Fda, l’europea Emea, la svizzera Swissmedic o l’italiana Aifa) esaminano la documentazione inviata dal produttore per valutare l’efficacia del farmaco e il rischio di effetti collaterali. Negli ultimi anni il processo di autorizzazione è divenuto sempre più lungo e più costoso. Le authority richiedono non solo i classici studi tossicologici, ma anche i risultati di ‘trial’ effettuati in molti centri, possibilmente in ‘doppio cieco’ (né il paziente né i medici sanno chi assume il farmaco e chi il placebo) per periodi lunghi e con un lungo follow up. Organizzare questi trial richiede tempo (almeno tre, spesso cinque anni) e la collaborazione ben pagata di centinaia, spesso di migliaia di medici, oltre a un complesso lavoro statistico e organizzativo, in passato gestito all’interno dalle Case farmaceutiche e appunto oggi delegato ad aziende specializzate, le Cro.

Negli ultimi anni lo sviluppo dei farmaci è stato maggiormente disciplinato, con l’intento, non solo, di valutarne al massimo la tollerabilità ed efficacia, ma anche allo scopo di proteggere i pazienti che partecipano ai vari trial, il che ha fatto crescere i costi e la difficoltà di reclutare soggetti. Non a caso, allo scopo di risparmiare sul processo di sviluppo, certe società farmaceutiche e start-up s’indirizzano oggi per una parte del loro programma clinico verso Paesi emergenti, come Cina e India. 

Secondo Weiss, che durante la sua carriera ha collaborato allo sviluppo di tre farmaci per la cura del cancro attualmente utilizzati con successo (turnover annuo circa 1 miliardo di dollari ciascuno) e che continua a operare nel settore con la sua società 3A Medica, con sede in Ticino, «si tratta di una scelta che dovrebbe sempre essere molto accuratamente valutata. Le persone nelle diverse aree del mondo possono rispondere ad una cura in modi differenti e i dati ricavati dagli studi condotti in queste aree, tipo India e Cina, possono non essere utilizzabili per l’uso ad ampio spettro in Europa e negli Stati Uniti. Ne è un esempio l’avanzato Giappone, dove, per le nuove terapie sviluppate in Ue o Usa, per ottenere approvazione dell’autorità occorrono test d’aggiustamento dei dosaggi per adattarli alla popolazione locale. Quindi le società che basano la loro impostazione sul risparmio di qualche euro nel processo di sviluppo, potrebbero trovarsi ad avere perso tempo e a dover poi affrontare dei costi superiori», nota Weiss.